Une nouvelle étude de deCODE genetics utilise les lignées et les données de séquence de 64 806 Islandais pour mettre en lumière le taux et la nature des mutations de l’ADN mitochondrial (ADNmt) et la dynamique particulière de sa transmission maternelle.
REYKJAVIK, Islande, 7 juin 2024 /PRNewswire/ — Dans un article publié aujourd’hui dans Cell, des scientifiques de deCODE genetics, une filiale d’Amgen, présentent la plus grande étude à ce jour sur les mutations germinales de l’ADNmt chez l’homme et leur transmission au sein de 116 663 paires mère-enfant. L’étude documente l’étendue étonnante de l’hypermutabilité à certaines positions de l’ADNmt, y compris la mutation délétère bien connue A>G à la position 3 243 qui cause le syndrome MELAS. La mutation est apparue 15 fois dans les 2 548 lignées matrilinéaires, mais a généralement disparu après plusieurs générations, en raison de son impact sévère sur la santé des porteurs.
Des preuves globales solides ont été découvertes en faveur d’une sélection contre de nombreuses mutations délétères de courte durée de l’ADNmt dans les lignées. L’équipe de deCODE a également mis en évidence un épisode antérieur important de sélection négative affectant les mitochondries, appelé sélection germinale, au cours duquel les molécules d’ADN mitochondrial peu fonctionnelles sont éliminées pendant le développement des ovocytes. Enfin, ils ont utilisé le grand nombre de transmissions de mutations de l’ADNmt dans les lignées pour estimer de manière fiable que les individus n’héritent, en moyenne, que d’environ 3 unités d’ADNmt de leur mère, ce qui est moins que ce qu’indiquaient les études précédentes.
« Il est remarquable que les centaines de milliers d’ADNmt portés par les ovocytes ne proviennent que d’environ trois des molécules d’ADNmt portées à l’origine par la mère, a fait remarquer Agnar Helgason, l’un des auteurs correspondants de l’article. Ce véritable goulot d’étranglement détermine la rapidité avec laquelle les nouvelles mutations dans la lignée germinale de l’ADNmt peuvent se perdre ou se fixer sur une poignée de générations dans un pedigree, et doit être en partie dû à un processus de sélection pendant le développement des ovocytes, où les molécules d’ADNmt présentant des mutations délétères sont éliminées de la lignée germinale. »
« Cette étude nous rapproche de la compréhension de la base de l’extraordinaire variation des taux de mutation à travers les nucléotides du génome de l’ADNmt, même entre différents allèles à la même position, a déclaré Kári Stefánsson, PDG de deCODE et auteur correspondant de l’article. Malheureusement, c’est l’hypermutabilité de certaines mutations pathogènes qui les a rendues si répandues et donc plus faciles à découvrir. Cependant, nos résultats suggèrent que de nombreuses mutations pathogènes plus rares de l’ADNmt, responsables de la charge de morbidité dans les populations humaines, restent à découvrir. »
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